 |
KANCEROGENEZA Rak jest chorobą wyróżniającą się zaburzeniami komórkowymi polegającymi na modyfikacji normalnych komórek powodującymi ich niekontrolowany podział. Podstawowe podręczniki patologii preferują następującą definicję raka jako:
Rak wynika z nowotworów lub neoplazmy (popularnie określanej jako "narośl") jednak nie wszystkie nowotwory są rakiem. Nowotwory dzieli się na dwa typy - łagodne i złośliwe, z których drugi później rozpoznawany jest jako rak. Złośliwe nowotwory mięśni nazywa się sarcoma, a z tkanek nabłonkowych carcynoma. Najważniejszą różnicą między łagodnymi i złośliwymi nowotworami jest, że złośliwy nowotwór będzie atakował sąsiednie struktury i rozprzestrzeniał się (w metastazie) na odległe miejsca, natomiast łagodny nowotwór tego nie robi. Narośl złośliwa narasta dużo szybciej niż otaczająca ją neoplazma i składa się z bardzo jednorodnych komórek. W nowotworach złośliwych komórki są zmienione w taki sposób, że nie reagują na sygnały ograniczające, które koordynują tempo dzielenia się komórek w celu zapobiegnięcia inwazji na okoliczne tkanki. Wieloetapowy proces, przebiegający od początkowej ekspozycji na kancerogen do uzłośliwienia się nowotworu, jest nazywany kancerogenezą. U ludzi po zainicjowaniu przez napromieniowanie lub chemikalia, proces ten zachodzi w czasie od 10 do 40 lat, w zależności od rodzaju czynnika rakotwórczego i innych warunków, takich jak dziedziczność. W ostatnim dziesięcioleciu rozpoznano i zbadano wiele z etapów kancerogenezy. Aktualne teorie wyróżniają trzy etapy:
Te stadia pośrednie kancerogenezy ilustruje rysunek: |
|
Inicjacja Raka Jakie modyfikacje prowadzą do zmiany normalnej komórki w rakową? Ponieważ rak może wyrodzić się z pojedynczej przetransformowanej komórki, ujawnienie raka sprowadza się przekształecenie jednej generacji komórek do kolejnej rakowej. Dlatego pierwsza zmiana, która jest niezbędna ma charakter genetyczny, więc polega na zmianie struktury i funkcji DNA komórki. W wielu przypadkach transformacja komórek do postaci rakowej związana jest z modyfikacją określonego onkogenu do formy o odmiennym działaniu w stosunku do jego postaci naturalnej (zwanej często protoonkogenem). Jedną z normalnych funkcji onkogenów jest regulacja tempa wzrostu tkanki w czasie rozwoju embrionu ludzkiego i płodu. Kiedy proces namnażania komórek musi uwzględnić konieczność zakończenia aktywności w chwili uformowania się w pełni ukształtowanego ciała człowieka w okresie tylko dziewięciu miesięcy od poczęcia. Onkogen może regulować wzrost poprzez ograniczanie poziomu czynników wzrostu bezpośrednio lub przez redukcję ilości innych onkogenów. Po urodzeniu onkogeny są eliminowane (wyłączane) i normalnie pozostają w trwałym utajeniu lub są reaktywowane na krótki czas. Pojawienie się czynnika powodującego mutacje lub inne transformacje genetyczne umożliwia pełną aktywację onkogenu. Znanych jest wiele dróg aktywacji onkogenów. Dzieje się tak w ludzkiej limfemii Burkitt'a, kiedy zmiana położenia protoonkogenu przez translokację (przeniesienie "przyłączy" chromosomów) do bardziej aktywnego regionu może spowodować znacznie silniejszą ekspresję genu. Następna duplikacja (wzmocnienie) protoonkogenu może tak samo skutkować zwiększoną ekspresją. Inna droga aktywacji onkogenu wynika ze zmiany pojedyńczej zasady w DNA protoonkogenu (mutacja punktowa), która spowoduje syntezę białka o zmienionej strukturze. Kiedy onkogen zostanie aktywowany, komórka dziecka lub osoby dorosłej stanie się zdolna do samodzielnego mnożenia się, ponieważ utworzy on jej własny "hormon" odpowiadający posiadanemu przez nią receptorowi. W takim przypadku zmutowane komórki będą posiadać nowe antygeny na swojej powierzchni, co spowoduje produkcję przeciwciał zdolnych do zniszczenia tych zmutowanych komórek. Jednak jeśli system immunologiczny nie potrafi rozpoznać zmienionej komórki jako obcą, będą mnożyły się one niepowstrzymanie. Powstanie zarodek populacji komórek dla klonu chorobowego zwanego rakiem. Stwierdzono, że jeden zmutowany protoonkogen nie jest zdolny do spowodowania raka. Niezbędne są co najmniej dwie zmiany w jednej komórce (tzn. rak może powstać tylko kiedy skopiuje powstałą mutację). Rzadko dziedziczy się zmutowane onkogeny. Jeśli osoba posiada dziedzicznie zmutowany onkogen, będzie miała predyspozycję genetyczną do powstania choroby nowotworowej, gdyż tylko jedna zmiana onkogenu będzie niezbędna dla powstania raka. Nowotwór stąd wynikający zaistnieje prawdopodobnie w dzieciństwie, gdyż do zmiany pojedynczego onkogenu trzeba znacznie mniej czasu. Większość nowotworów rozwija się u dorosłych, a częstość występowania raka u dzieci jest niewielka. Daje to podstawę do twierdzenia, że w większości przypadków powodem powstania raka jest mutacja genetyczna zaistniała już po urodzeniu. Bardzo rzadko zaistnienie mutacji DNA lub przekształcenie chromosomów jest powodem aktywacji onkogenów. Ponieważ ludzkie DNA posiada około 300,000 genów, jedynie niewielka mniejszość z nich stanowi protoonkogeny, a większość mutacji DNA nie powoduje kancerogenezy. Ponadto nawet wśród onkogenów ogromna większość mutacji pozostaje nieaktywna. Trzeba tu zauważyć, że w wielu przypadkach szereg aspektów roli onkogenów w procesie kancerogenezy pozostaje niejasnych. Wynika to najczęściej z nieznajomości mechanizmów regulacyjnych dla podziału normalnych komórek i różnicowania się tkanek. Ponadto aktywne formy onkogenów stwierdzono w niewielkiej części tkanek nowotworowych. Dlatego przypuszcza się, że inne drogi powstawania raka są też możliwe. Być może również związane z istnieniem nieznanych jeszcze onkogenów. Niezależnie jednak od roli jaką odgrywają onkogeny w kacerogenezie, jej zainicjowanie jest procesem o charakterze genetycznym. Czynniki zdolne do spowodowania mutacji są określane jako genotoksyczne. Wśród nich jest wiele rakotwórczych chemikaliów i rodzajów radiacji jonizujących. Promocja Nowotworu Drugim stadium kancerogenzy jest wzrost liczby zainicjowanych komórek, który może prowadzić do utworzenia "prawdziwych" komórek rakowych. Etap ten nazywany jest promocją i wynika z włączenia się kancerogenów promujących (promotorów). Promotory na ogół nie są genotoksyczne. Wprawdzie działają one na różne sposoby, jednak zasadniczo zwiększają tempo replikacji komórek zainicjowanych, bądź przyczyniają się do zróżnicowania komórek i uruchomienia nowych genów. Dobrze znane są z badań na zwierzętach olej krotonowy jako promotor dla nowotworu skóry i fenobarbital dla raka wątroby. U ludzi dieta wysokotłuszczowa jest uznawana za promotora nowotworu piersi u kobiet, jak też nowotworu okrężnicy u obu płci. Zwykle promotorem nie jest ten sam kancerogen, który inicjuje kencerogenezę. Komórki posiadające dwie lub więcej zmian genetycznych, niezbędnych dla zainicjowania i wypromowania, nadal nie będą nieuchronnie tworzyć zmian chorobowych. Ponieważ te przetransformowane komórki eksponują na swojej powierzchni obce ("nie własne") antygeny, mogą zostać rozpoznane i usunięte przy pomocy tych samych elementów systemu immunologicznego (limfocyty T), które likwidują zakaźne pasożyty. Tymczasem równocześnie może wystąpić blokada systemu immunologicznego, wywołana przez wiele czynników (np. wirusa AIDS). Niektóre trujące chemikalia mogą również obniżać zdolność organizmu do rozpoznawania i usuwania wypromowanych komórek. Chemikalia takie nazywane są immunosupresantami, a niektóre z nich używane są klinicznie przy transplantacjach organów. Rozwój Nowotworu Po promocji zachodzą dwa etapy niezbędne dla powstania choroby. Są to inwazja na sąsiednie tkanki i metastaza (tzn. rozprzestrzenienie się) do odległych organów. Inwazja i metastaza są łącznie określane jako rozwój nowotworu (ocogenic progression). Lokalne skupiska komórek rakowych dla przeprowadzenia inwazji potrzebują enzymów (normalnie nie występujących) zdolnych do rozpuszczenia powłoki otaczających całość organu. Warunkiem pojawienia się metastazy jest zdolność lokalnego nowotworu do inwazji układu krążenia, przez który może dotrzeć do innego organu. W odległym organie te napływające komórki muszą być zdolne do wzrostu w obcym otoczeniu (tzn. nie posiadając wsparcia ze strony tkanek komplementarnych, pochodzących z tego organu). Są to zdolności nie występujące normalnie u komórek, więc mogą zaistnieć tylko po kolejnych zmianach genetycznych. Dlatego wystąpienie stadium inwazji i metastazy wymaga dodatkowych mutacji, poza tymi niezbędnymi dla zainicjowania kancerogenezy. Molekularne badanie genetyczne nowotworów wykazały, że rozwój nowotworu charakteryzuje obecność znacznej liczby mutacji ponad dwie potrzebne dla zainicjowania. Promocja i progresja klonu zainicjowanych komórek związana jest z kaskadą zmian genetycznych. Prowadzi to do niestabilności genetycznej, której natura i znaczenie pozostają nadal niejasne. Wszelako dla progresji zainicjowanych i wypromowanych komórek wydaje się niezbędna ekspozycja na czynniki genotoksyczne. Występowanie takiego uwarunkowania jest potwierdzone przez radykalne zmniejszenie się zagrożenia rakiem u palaczy, którzy zaprzestali palenia.
|
