Farmakokinetyka

Bardzo ważna jest szybkość z jaką trucizna jest absorbowana, metabolizowana i eliminowana. Jeśli organizm eliminuje daną truciznę szybko, może tolerować dawki znacznie wyższe od trujących, jeśli są one przyjmowane częściowo w pewnych odstępach czasu. Jeśli natomiast eliminuje truciznę powoli, to stałe przyjmowanie nawet niewielkich dawek w długim okresie czasu może spowodować akumulację trucizny do poziomu niebezpiecznego. Z tych powodów ważne są chroniczność zagrożenia, stężenie trucizny i częstość ekspozycji.

Farmakokinetyka to ilościowy opis przebiegu wchłaniania, transformacji, magazynowania i transportu substancji w organizmie (np. substancji trującej). Czasem nazywana toksykokinetyką, jest ilościowym przedstawieniem procesu zatrucia w funkcji czasu, zachodzącego od chwili przyjęcia dawki do organizmu. Modelowanie farmakokinetyczne jest sposobem przewidywania różnych etapów i procesów biorących udział w dotarciu trucizny do organu docelowego od chwili zaistnienia kontaktu z organizmem. Metoda ta stanowi uproszczenie w stosunku do żmudnych technik analitycznych i biochemicznych, używanych w badaniach farmakokinetyki trucizn. Większość modeli farmakokinetycznych opracowanych dla tego zadania opiera się na kinetyce reakcji zerowego, pierwszego i drugiego rzędu. Posłużono się tu technikami matematycznymi znanymi z inżynierii. Z takich obliczeń wynikają wartości parametrów takich jak szybkość absorpcji, okres półtrwania substancji i stężenie nasycenia metabolicznego.

Dzięki analizie farmakokinetycznej można określić dawkę wchłanianą w relacji do dawki efektywnej lub docelowej. W przypadku skażenia atmosfery będzie to polegało na określeniu relacji między stężeniem w powietrzu wdychanym do obserwowanej ilości wchłoniętej i przetworzonej przez organizm. W końcu dążymy do powiązania tych wielkości z dawką dostarczoną do wrażliwego organu.

Proste modele tego rodzaju ilustrujemy przykładami:

Przykład:
Eliminacja etanolu.
Metabolizm etanolu jest reakcją zerowego rzędu (tzn. wydalanie jest stałe i niezależne od stężenia). Jeśli normalny człowiek jest zdolny do metabolizowania 10 ml etanolu na godzinę, to jak długo będzie trwało wydalanie sześciu puszek piwa o zawartości alkoholu 3%?

Rozwiązanie:

t = stosunek dawki całkowitej do szybkości eliminacji

= (6 piw)x(400mL/piwo)x(3% alkoholu) / (10 ml/godz)

= 7.2godzin


Przykład:
Obliczenie okresu półtrwania dla eliminacji metylku rtęci z organizmu człowieka.
Kinetyka wielu procesów metabolicznych ma charakter reakcji pierwszego rzędu (tj. tworzenie się lub eliminacja substancji zależy od zaabsorbowanego stężenia), a stężenie substancji zmienia się w czasie o pewien stały udział, zwany stałą k reakcji pierwszego rzędu. Czas potrzebny aby stężenie obniżyło się o połowę nazywany jest czasem półtrwania ( t 1/2). Czas półtrwania substancji chemicznej podlegającej kinetyce reakcji pierwszego rzędu jest stały i nie zależy od podanej dawki. Na podstawie oznaczenia poziomu metylku rtęci u osoby uratowanej z zatrucia fungicydem w Iraku stwierdzono, że średni czas wydalania wynosi 1,75% całkowitej dawki w czasie jednego dnia. Jaka jest wartość czasu półtrwania wyznaczona przez tą obserwację?

Rozwiązanie:
Reakcja pierwszego rzędu może być opisana następująco:

C = C0 e -kt

gdzie:
C - stężenie w danym czasie t (mg/L)
t - czas (w godzinach)
C0 - stężenie początkowe (mg/L) więc:

t = - (ln C/C0) / k

t1/2 = - ln(0.5) / (0.0175 dziennie) = 39.6 dni


Modelowanie farmakokinetyczne często jest niezwykle skomplikowane, gdyż większość reakcji metabolicznych działa w złożonych układach sekwencyjnych. Wielu zmiennych o istotnym znaczeniu nie można przybliżyć w dostatecznym stopniu z uwagi na złożoność fizjologii ludzkiego ciała. W żyjącym organizmie, umieszczonym w dynamicznym środowisku, uwzględnić też trzeba funkcjonowanie wielu składowych modelu. Modelowanie farmakokinetyczne komplikuje się ponadto w sytuacji kiedy zauważymy, że nie można organizmu traktować jako jednolitego uczestnika przemian zaabsorbowanej substancji. W przypadku wielu rozpuszczalników lipofilowych (np. chlorek metylenu, chloroform i trójchloroetylen) trzeba wziąć pod uwagę wiele złożonych równowag międzyfazowych i przemian metabolicznych. Zagrożenie ze strony tych związków można przewidzieć używając modeli farmakokinetycznych uwzględniających fizjologię, w których położono nacisk na identyfikację w kategoriach zdefiniowanych biologicznie poszczególnych układów podziałowych na granicach faz i kolejnych elementów składowych układu fizjologicznego.